张翼鷟教授:儿童和青少年淋巴瘤ctDNA的动态监测
栏目:企业动态 发布时间:2021-07-27 05:50
和淋巴肿瘤诊断界限的互换与发达,第六届抗白血病淋巴瘤邦际岑岭论坛暨CSCO抗白血病定约抗淋巴瘤定约巡讲哈尔滨站于2021年7月8-10日正在哈尔滨举办。本次论坛集聚了邦外里浩繁卓越...

  和淋巴肿瘤诊断界限的互换与发达,“第六届抗白血病·淋巴瘤邦际岑岭论坛暨CSCO抗白血病定约&抗淋巴瘤定约巡讲——哈尔滨站”于2021年7月8-10日正在哈尔滨举办。本次论坛集聚了邦外里浩繁卓越的白血病和淋巴瘤专家,对新药研发及临床行使等题目实行深切琢磨和互换。中山大学肿瘤防治中央张翼鷟教师就儿童和青少年淋巴瘤轮回肿瘤DNA(ctDNA)的动态监测做了专题讲演,医脉通特邀张翼鷟教师实行专访。

  ctDNA是由肿瘤细胞凋亡、坏死后开释或渗透到体液中的片断化DNA,可能反应肿瘤细胞的基因组特点,搜罗基因突变、基因重排、拷贝数变异等。近年来,ctDNA液体活检手艺正在实体肿瘤的预后和生物记号物预测方面显示了强盛的前景,ctDNA检测也能行使于淋巴瘤分别阶段的诊断和处置中。基线ctDNA检测与构制检测相辅相成,归纳推断淋巴瘤患者分子特点,辅助分子分型,提示调理。一项闭于成人充足大B细胞淋巴瘤(DLBCL)液态活检的咨询显示,与构制金圭臬比拟,血浆ctDNA检测突变的聪颖度高达82.8%。与影像学检讨比拟,ctDNA的高聪颖度检测可能提前浮现复发、微细残留病灶(MRD)监测以及耐药机制探究。

  一项纳入126例淋巴瘤患者的咨询数据说明,ctDNA可能预测淋巴瘤预后,并通过动态监测浮现,与CT比拟,均匀提前3.5个月浮现淋巴瘤复发。ctDNA动态变革还可反映DLBCL CAR-T调理疗效 。正在本年的邦际恶性淋巴瘤大会(ICML)上,报道了相闭ctDNA正在成人经外率霍奇金淋巴瘤(cHL)的行使,咨询指出调理前高ctDNA秤谌和邦际预后评分(IPS)3 的组合可筛选出前期高危机cHL,这部门患者无发展活命(PFS)率仅为 33.3%。

  上述咨询均正在成人淋巴瘤患者中发展,正在儿童淋巴瘤中,已有咨询追求血浆ctDNA检测正在儿童经典霍奇金淋巴瘤致病机制和监测调理反映中的价钱。正在72例患者外周血样本中判决肿瘤细胞开头的基因变异结果显示,以SOCS1基因最为常睹,以JAK/STAT、NFkB、PI3K信号通途相当为主。总体而言,ctDNA液体活检手艺正在成人淋巴瘤中咨询较为充裕,儿童淋巴瘤液态活检也展现了较为前期的效果。

  中山大学肿瘤防治中央从2020年发展ctDNA正在儿童淋巴瘤中的临床咨询(NCT4957901),目前仍然有近百例儿童淋巴瘤患者入组,闭键搜罗伯基特淋巴瘤、DLBCL、淋巴母细胞淋巴瘤,其余尚有少数间变大细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等。

  该咨询初次剖释了中邦儿童伯基特淋巴瘤和DLBCL的基因突变图谱,从开端剖释结果来看,儿童伯基特淋巴瘤和DLBCL的突变图谱存正在很大区别,提示两者生物学特质分别。我邦儿童伯基特淋巴瘤与外洋儿童淋巴瘤构制基因突变图谱存正在一致和分别之处,如我邦儿童伯基特淋巴瘤中ARIND1A突变频率高于外洋的文献报道。儿童淋巴瘤患者的构制和外周血肿瘤突变图谱相同性较量高,外周血的肿瘤图谱能很好的反映体内肿瘤负荷境况。

  目前,大都患者仍然终了调理,正在化疗时候,按期动态监测外周血ctDNA,外周血肿瘤突变丰采的动态变革与临床影像学检讨结果吻合度高,能很好的反映肿瘤的调理疗效。正在临床使命中,对待骨髓或者脑脊液疑心肿瘤侵吞的患者,同时实行骨髓和脑脊液ctDNA检测,遵照骨髓涂片结果、流式结果,再联结ctDNA基因突变结果归纳推断,能更精准地推断脑脊液或骨髓是否有肿瘤侵吞。

  咨询中,有4例淋巴瘤患者正在终了调理时,外周血ctDNA肿瘤基因突变丰采清零,而PET/CT结果疑心肿瘤残留。个中3例患者通过手术或者穿刺活检取得残留灶的构制标本,病理讲演均提示未睹到肿瘤残留,其余1例患者残留病灶位于盆腔,很难实行手术或者活检,这例患者连续亲热侦查中,残留的病灶连续无变革。通过这4例患者的临床剖释提示,终了调理时外周血ctDNA肿瘤突变丰采的清零或许比PET/CT更能切实反应肿瘤是否到达齐全缓解(CR),但必要伸张样本量进一步证据。

  其余,有1例中危组T淋巴母细胞淋巴瘤患者,VDLP和CAM计划诱导化疗后,外周血ctDNA肿瘤突变丰采清零,PET/CT结果显示疗效达CR。4次HD-MTX+6-MP坚固化疗后,外周血有两个肿瘤突变基因再次检测到,但复查CT未提示肿瘤复发。持续行VDLP和CAM再诱导化疗后,复查ctDNA结果两个肿瘤突变基因仍旧阳性,复查PET/CT提示前纵隔肿瘤发展。外周血ctDNA检测结果和PET/CT结果吻合,该患者调理进程中外周血肿瘤突变丰采清零后再复阳,比PET/CT阳性结果提早2个月,提示外周血ctDNA动态监测能比PET/CT更早提示肿瘤复发或发展。这些开端的众中央临床咨询数据已入选本年10月即将召开的邦际儿童肿瘤巨擘集会邦际儿科肿瘤学会年会(SIOP)的口头讲演。

  总之,儿童淋巴瘤患者行ctDNA动态监测,对待认识肿瘤的突变谱,追求发病机制,推断骨髓及脑脊液等是否有肿瘤侵吞,推断疗效以及监测肿瘤复发发展等具有行使价钱。

  ctDNA液体活检手艺的行使偏向闭键盘绕辅助诊断、分子分型、预后评估、动态监测、领导调理、耐药机制追求和肿瘤克隆演化等方面。异日正在儿童淋巴瘤患者中,ctDNA液体活检可能正在这些方面发展更众的咨询,联结现有的临床诊疗圭臬,设立尤其精准的儿童淋巴瘤全程处置形式。

  正在辅助诊断和分子分型方面,儿童淋巴瘤与成人淋巴瘤存正在必定的差别,邦外里儿童淋巴瘤的基因图谱是否存正在差别,中邦儿童淋巴瘤基因图谱的描画可能追求分别亚型儿童淋巴瘤的发病机制,统一亚型的淋巴瘤预后存正在差别,ctDNA液态活检能否进一步分辨出高危人群。

  正在疗效评估方面,现阶段肿瘤诊疗方法日月牙异,守旧放化疗、靶向调理、免疫调理等分别的调理方法也必要更精准的疗效评估方法。CT、PET/CT等影像检讨存正在必定的辐射,ctDNA监测以无创、高聪颖度等手艺上风,可能追求其正在MRD、调理疗效方面的行使价钱,以及能否提前影像学预测肿瘤复发,是否可能提前过问等题目都急需更众的临床咨询。

  除此以外,相对待构制活检,ctDNA除具有克制肿瘤异质性的上风,还可能从分别开头的体液引子中实行检测,假设肿瘤存正在于脑部等高危部位,脑脊液取样检测可能更好地反映脑部肿瘤的突变特点。

  ctDNA检测是一个DNA层面的音讯聚集,可能检测变异、扩增、协调、突变等音讯,但不具有外达、润饰、转录层面的音讯。自负异日可能把ctDNA及外达、润饰、转录等干系检测协调正在一道,更深切地咨询、更周详地揭示淋巴瘤的发病及耐药机制,欲望能从分子和遗传学层面进一步细化儿童淋巴瘤的预后分层,以促进更精准的个别化调理。